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1921年的冬天，一種含有大量沉淀物的混濁淺棕色液體在多倫多大學(xué)面世，這是世界上第一份可用于人體的純凈胰島素，無數(shù)糖尿病患者的命運(yùn)就此被改寫。

而在100多年后，細(xì)胞療法再次吹響攻克糖尿病的號角，繼首個針對1型糖尿病的同種異體（供體）胰島細(xì)胞療法Lantidra被FDA批準(zhǔn)上市后，天津市第一中心醫(yī)院與北京大學(xué)干細(xì)胞中心于6日宣布：國際首例化學(xué)重編程誘導(dǎo)多潛能干細(xì)胞（CiPSC）分化的胰島樣細(xì)胞移植手術(shù)完成。

一名有著11年病史，依賴胰島素生活的1型糖尿病患者在接受細(xì)胞移植后，空腹C肽由移植術(shù)前的<0.02ng/ml上升至0.31ng/ml，移植后第10天，每日胰島素需要量已經(jīng)降低至移植前的一半！而隨著移植的胰島細(xì)胞進(jìn)一步獲得功能成熟，這一數(shù)字還有望再度刷新。

糖尿病治療已逐漸步入“細(xì)胞移植時代”，那么這一次，會是治愈的終章嗎？

胰島素是很多糖友們的“救命稻草”，但這項(xiàng)劃時代的發(fā)現(xiàn)并不是一場完美的醫(yī)學(xué)勝利。

原因是：注射胰島素只能為患者輸送控制血糖的”彈藥”，卻逆轉(zhuǎn)不了患者體內(nèi)胰島β細(xì)胞衰竭、死亡的事實(shí)，一旦停藥，體內(nèi)胰島素會再次枯竭，讓糖尿病卷土重來。換而言之，胰島素?zé)o法真正治愈糖尿病，它只是將后者轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N需要長期與之斗爭的慢性疾病。

正常人可能想象不到這種漫長斗爭中的壓力與痛苦——日復(fù)一日的扎針，測血糖，望不到盡頭的賬單—據(jù)青少年糖尿病研究基金會2021年發(fā)布的數(shù)據(jù)，1型糖尿病的平均終身治療成本為每人40萬美元。

這個數(shù)額足以把許多人攔在門外，但更讓人接受不了的是：即使有胰島素控制，也不是所有人都能逃過并發(fā)癥的厄運(yùn)。因此，直到今天，治愈糖尿病仍是很多研究者為之奮斗的目標(biāo)。

北京大學(xué)干細(xì)胞研究中心主任鄧宏魁也是其中一員，經(jīng)過多年的耕耘，其團(tuán)隊(duì)所發(fā)明的化學(xué)重編程誘導(dǎo)多潛能干細(xì)胞CiPSC可高效增殖、分化為結(jié)構(gòu)和功能與人原代胰島相似的人CiPSC分化胰島，有望替代糖尿病患者體內(nèi)衰竭死亡的胰島β細(xì)胞，成為治療糖尿病的全新方案。

iPSC技術(shù)我們都知道，那CiPSC技術(shù)又是什么呢？

廣義上來說，CiPSC也屬于iPSC的一種類型，只是誘導(dǎo)方式不同。它是除體細(xì)胞核移植和轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)之外，第三種逆轉(zhuǎn)體細(xì)胞發(fā)育的方法——使用化學(xué)小分子將人成體細(xì)胞誘導(dǎo)為多潛能干細(xì)胞(人CiPS細(xì)胞)，這一過程可簡稱為“化學(xué)重編程”。

這一由國內(nèi)團(tuán)隊(duì)自主研發(fā)的技術(shù)，既不需要使用人卵母細(xì)胞，也不需要破壞人的早期胚胎，不但避免了細(xì)胞核移植存在的倫理問題、也突破了第二代技術(shù)（可能有基因突變的風(fēng)險），是人多潛能干細(xì)胞制備的全新途徑。

2022年，鄧宏魁研究組進(jìn)一步將hCiPSC定向誘導(dǎo)分化為胰島細(xì)胞（hCiPSC-islets），隨后這些hCiPSC-islets被注射到糖尿病模型猴腹直肌前鞘下，結(jié)果所有接受移植的糖尿病猴的血糖控制都得到了顯著改善，一只糖尿病猴C肽分泌水平甚至達(dá)到了健康水平。

這一研究結(jié)果極大地鼓勵了鄧宏魁與其研究團(tuán)隊(duì)，是時候開展人體實(shí)驗(yàn)了！今年6月，他們與天津市第一中心醫(yī)院獲得國家干細(xì)胞臨床研究正式備案。

首位“吃螃蟹的勇者”是一名病史長達(dá)11年的1型“糖友”，在接受移植后當(dāng)天，她就已經(jīng)可以下床走動，經(jīng)檢測，胰島細(xì)胞存活良好，空腹C肽由移植術(shù)前的<0.02ng/ml上升至術(shù)后0.31ng/ml。而到了移植后的第10天，這位患者每日胰島素需要量已經(jīng)降低至移植前的一半，但血糖依舊穩(wěn)定，而隨著移植的胰島細(xì)胞在患者體內(nèi)進(jìn)一步得到功能成熟，治療效果也將在移植后數(shù)月內(nèi)逐漸達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。這一研究結(jié)果證明著：CiPSC誘導(dǎo)胰島細(xì)胞移植有望成為治療1型糖尿病的理想方案，同時這項(xiàng)技術(shù)可應(yīng)用于伴有胰島功能衰竭的2型糖尿病患者。

2023年的夏季，糖尿病領(lǐng)域顯得尤為“炙熱”。

除了我國科學(xué)家的研究成果，老牌生物科技巨頭福泰制藥Vertex Pharmaceuticals于6月23日公布干細(xì)胞療法VX-880治療I型糖尿病的1/2期臨床數(shù)據(jù)——6名接受了VX-880治療的1型糖尿病患者，均在不同程度上恢復(fù)了胰島素分泌，血糖得到改善。

CellTrans公司的消息緊隨其后，其旗下研發(fā)的Lantidra（一款供體來源的胰島細(xì)胞制成的同種異體（供體）胰島細(xì)胞療法）已獲美國食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市。

這款藥物是全球首個針對I型糖尿病患者的細(xì)胞療法，可治療即使接受繁復(fù)糖尿病治療和教育，仍然由于嚴(yán)重低血糖的反復(fù)發(fā)作，無法達(dá)到目標(biāo)糖化血紅蛋白水平的Ⅰ型糖尿病成人患者。

據(jù)臨床試驗(yàn)顯示：21名患者在接受治療后1年以上不需要服用胰島素，11名患者在接受治療后1~5年不需要胰島素，10名患者5年以上不需要胰島素。

接二連三的新聞快訊，似乎昭示著糖尿病治療將進(jìn)入一個全新的治療時代，更為重要的是，細(xì)胞療法或許會是一種潛在的“治愈型”療法。

它既不像口服降糖藥那般通過刺激殘存胰島細(xì)胞分泌胰島素來達(dá)到目的，也不是單純地補(bǔ)充體內(nèi)缺失的胰島素，而是從源頭出發(fā)，去補(bǔ)充患者體內(nèi)所缺少的胰島β細(xì)胞，“歸還”患者自產(chǎn)胰島素的能力。

需要指出的是，細(xì)胞療法的作用還不止于控糖，以干細(xì)胞家族出鏡率較高的間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）為例，它除了擁有多向分化與自我更新的能力，還兼具旁分泌效應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)的功能，在對抗糖尿病并發(fā)癥上也擁有著不俗的前景。

據(jù)了解，糖尿病最常見的死因就是血管并發(fā)癥—長期處于高糖狀態(tài)下的血液，會不斷損害患者的血管內(nèi)皮，造成微血管病變（腎病、視網(wǎng)膜病變等）或大血管病變（動脈粥樣硬化、心臟病等），而后者讓患者更容易遭遇心臟衰竭、中風(fēng)、靜脈動脈血栓、心肌病等重大疾病。

面對這樣的生命健康威脅，《Stem Cell Research & Therapy》（影響因子：6.832）上的研究證實(shí)，MSCs可以通過MAPK/ERK信號介導(dǎo)的旁分泌機(jī)制，顯著改善高糖誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷，促進(jìn)人內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs）的細(xì)胞活力、傷口愈合、遷移和血管生成，是糖尿病血管并發(fā)癥臨床治療的前瞻性策略。

除此以外，一項(xiàng)研究還嘗試?yán)弥窘M織的間質(zhì)血管成分（SVF）細(xì)胞改善糖尿病足，SVF中包含內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPC）和間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC），兩者均具有促進(jìn)血管生成的活性，在對63例慢性糖尿病足患者治療后，加速了傷口愈合，80%患者傷口愈合率達(dá)100%。

我們可以看到細(xì)胞療法已經(jīng)吹響了“擺脫胰島素，告別并發(fā)癥”的號角，而隨著越來越多的研究證實(shí)細(xì)胞療法在糖尿病治療領(lǐng)域的有效性和安全性，我們期待著，糖友們能夠真正迎來糖尿病治療的新時代。

    參考文獻(xiàn)

    天津市第一中心醫(yī)院，《天津市第一中心醫(yī)院聯(lián)合北京大學(xué)干細(xì)胞中心獲重大臨床突破！成功完成國際首例CiPSC誘導(dǎo)的胰島細(xì)胞移植》